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谈践行“中国式抗癌”:“改造”化疗

发布时间:2017-02-06 17:19:21 来源: 城视网     

自从汤钊猷院士提出了“中国式抗癌”的理念之后,按照治疗癌症目前的形式和发展来看,无疑践行“中国式抗癌”成为主流的方向,哪些治疗癌症的方向可以践行“中国式抗癌”从而能在根本上帮助中晚期癌症患者呢?


2017年2月5号从徐克成教授那里了解到化疗也能让癌细胞迅速扩散和发生转移并对传统化疗治疗方法是否需要进行“改造”提出了疑问,徐教授用两个例子分明阐述了这一观点并提出自己的见解。


例一:
   一位印尼肺癌患者,男性,51岁,2015年8月当地医院诊断为右肺癌并双肺、骨多发转移,病理为腺癌,基因EGFR19外显子突变。予以培美曲塞-卡铂联合化疗,每3周为一个周期,共6周期。肿瘤进展,改口服易瑞沙治疗了3月,不见好转,改特罗凯治疗,2个月 。肿瘤继续进展,停特罗凯,改口服AZD9291(奥斯替尼)(第三代EGFR突变体抑制剂 )。2016年8月20日因呼吸困难,急诊住入我院。检查发现颈部淋巴结肿大,压迫气管,予以气管切开;CT显示双侧肺弥漫性磨玻璃状伴网状结节影,考虑靶向药所致的间质性肺炎合并肺部感染。予以抗感染、甲强龙等对症处理,症状稍改善,但仍无法脱离呼吸机。


例二:

第二个肺癌患者,62岁,农民。2014年8月,在当地医院接受CT检查,发现有左肺门肺癌,伴有肺门淋巴结转移 。病理活检显示为中低分化腺癌。未见到基因检测结果。接受化疗3个周期后因医药费不够停用了化疗,之后断断续续吃中药直到现在,查看患者的CT看到在左肺门部有一3厘米大小块状阴影,伴有肺门淋巴结肿大和左上肺肺不张,有第3、4肋骨和第五胸椎转移,患者自述已经开心的活了两年。


  徐克成表示:两个肺癌病人,同样是腺癌,同样接受了化疗。第一位接受了“最大耐受剂量”的标准疗程化疗,还接受了针对EGFR突变最好的靶向药,但结局十分悲惨;第二位只接受3个周期非标准化疗,却“很开心”地活了两年。

  癌症最大特点是异质性,同一种癌症,在不同人身上,因为基因及其表达、微环境的差异,可表现出疾病进展和对治疗反应的千差万别。仅对上述两位患者的治疗,难以断定孰是孰非。但是,由于面对的是具体病人,每个病人的生死都应该是临床医生最关心的事,因此,应用“最大耐受剂量”的“严苛”治疗是否是现代肿瘤治疗策略的错误,对这种传统化疗在理论上是否要重新认识,方法学上是否需要“改造”,已经成为肿瘤学界最为关注的课题。

  事实上,目前,许多肿瘤学家在原则上已经认同,旨在“控制”癌症的治疗方法,可能比试图“治愈”癌症要更有效。美国Moffitt癌症中心(Moffitt Cancer Center)分子肿瘤学专家Robert Gatenby 说:“根治转移癌是非常困难的。除了何杰金淋巴瘤、睾丸癌和急性髓系白血病,使用高强度的严苛化疗可以治愈,对于很多其他癌症来说,要根除其数量大、多样化且高度适应性的癌细胞,是一个艰巨的挑战。”

  Robert Gatenby 设立了一个目标:帮助病人与癌共存。他说他见过太多癌症复发的病人,觉得这不像是个生物问题,更像是一种“诅咒”。无论你多努力,癌症总会卷土重来。于是,他换了一个思路,从达尔文进化论的角度去思考癌症,建立了探讨癌症的最佳治疗策略的数学模型,结果证明:给予患者最大剂量的化疗,即“消灭战略”( “Kill” Strategy),以杀死最多的肿瘤细胞,实际上导致了适得其反的效果 。

  肿瘤会进化,癌细胞会相互竞争而产生“选择”。在接受治疗以前,在肿瘤内部,就存在对化学物敏感的和抵抗的两种癌细胞,由于利用能量和占据“领地”的竞争,两者相互处于对立抑制状态。高剂量化疗药的严苛治疗,消灭了敏感细胞,也消除了“竞争者”,抵抗性细胞通过“选择”,从抑制状态转为快速生长。这是为什么传统化疗后肿瘤可以缩小,但为时短暂,一段时间后往往更快速生长的原因(见附图)。


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  附图:肿瘤内有两类癌细胞,分别对化学药物天生敏感或抵抗(耐药)。第一列:在未给予治疗的肿瘤内,抵抗性癌细胞处于劣势,敏感性癌细胞通过占据能量和“空间”,遏制抵抗性癌细胞生长;第二列:如果采用较小剂量和短疗程化疗,目的是稳定而不是消灭癌肿,即采取“遏制战略”( “Containment” Strategy),部分敏感性癌细胞仍保存,则可遏制抵抗性癌细胞生长,虽然最后敏感性细胞仍生长,但肿瘤增大缓慢,从而让患者“带瘤生存”;第三列:如果采取“消灭策略” (“Kill” Strategy),敏感性癌细胞几乎全部被消灭,抵抗性癌细胞获得“解放”,从而快速生长,最终导致肿瘤增大、扩展。

  基于上述原理,Robert Gatenby和他的团队,通过数学模型, 发展了一种化疗新策略,不是采用最大耐受剂量杀灭敏感性癌细胞, 而是使用“遏制战略”,给予短程治疗,根据临床反应,确定化疗剂量和应用时间,维持一定数量残存敏感性细胞, 利用细胞群之间的竞争, 抑制抵抗性细胞无节制生长,目的在于延续生存期,阻止疾病进展。他们将这种化疗方法称为适应疗法(AdaptiveTherapy)。

  2016年 《科学 转化医学》(Science Translational Medicine)杂志发表一篇适应疗法的临床前研究结果,报道在三阴和ER+乳腺癌鼠模型,给予紫杉醇 治疗的研究。按剂量, 分为三组:第一组采用标准最大剂量;第二组采用适应性剂量,给药次数与第一组相同,但剂量依肿瘤反应而定)、第三组采用剂量相同,但当肿瘤对治疗发生反应时,即停用。结果:三组在治疗初期,肿瘤生长均减慢,但在第一组一旦治疗停止,或第三组暂停用药后,肿瘤迅速重新生长,而第二组肿瘤长期保持稳定, 老鼠生存期明显长于另外两组。该研究显示第二组适应疗法时, 肿瘤内血管密度和血流量增加,化疗药更多进入肿瘤内,控制癌细胞侵袭。

  适应疗法受到许多专家的支持。美国Arizona 州立大学生物学家Carlo Maley认为适应疗法立足于维持药物敏感细胞和抵抗细胞治疗的平衡,是“癌症生物学最激动人心的进步”。著名自由科学作家Cassandra Willyard 在2016年《自然》(Nature 532, 166–168)杂志上发表长文,题目是“癌症治疗:进化路径”,指出“如同其他生命体一样,肿瘤也面临着自然选择规律支配”,呼吁临床学家“必须通晓这一原理的应用”。


  如果用适应疗法的观点解释前述两例患者的治疗,显而易见,第一例患者使用的是“消灭战略”,用最大剂量化学药物,包括分子靶向药物,消除了“敏感”细胞,却助长了“抵抗”细胞,而使得肿瘤快速扩展;第二例患者没有接受“正规”化疗,虽然并非预先设计,却歪打正着,实施的是“遏制战略”,保持了“敏感”细胞和“抵抗”细胞的平衡,从而“与癌共存” 。

  “洋为中用”。适应疗法,这一由外国学者提出化疗策略和方法,与汤钊猷院士在《中国式抗癌》中主张的“消灭与改造”并举的观念不谋而合。汤院士引用《孙子兵法》,主张治疗癌症“百战百胜,非善之善也”,应该“善守者藏于九地之下”,按照病人情况,“利合于主”。适应疗法正是适应了病人的病情、反应,“以人为本”。

   将适应疗法引入临床治疗实践,是化疗“改造”的范例,或许是化疗焕发“青春”的重要举措。

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